DOENÇA ÓSSEA DE PAGET

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Introdução

A doença óssea de Paget, também conhecida como osteíte deformante, é um distúrbio comum caracterizado por áreas focais de atividade de remodelação óssea, levando à desorganização da estrutura óssea, afetando um ou mais ossos ao longo de todo o esqueleto. O processo é causado pelo aumento da reabsorção mediado pelos osteoclastos, com subsequente aumento compensatório com formação de osso novo.

O processo resulta em formação de um mosaico desorganizado de osso lamelar nos sítios esqueléticos afetados. Esta alteração estrutural produz osso de tamanho expandido, menos compacto, mais vascularizado e mais suscetível a deformidade e fratura do que o osso normal. A maioria dos pacientes são assintomáticos.

São alvos preferenciais o esqueleto axial, mais frequentemente afetando ossos da pelve (70% dos casos), fêmur (55%), coluna lombar (53%), crânio (42%) e tíbia (32%).

Epidemiologia

É a segunda causa mais comum de doença óssea após a osteoporose, com forte influência genética, como evidenciado pelo fato de ser bem mais comum em famílias (14 a 25% de familiares desenvolvem a doença) e poder ter transmissão vertical. A prevalência é indefinida, mas em algumas populações mais suscetíveis são de cerca de 3 a 3,7% em pessoas acima de 40 anos de idade. A doença de Paget é rara antes dos 55 anos, mas aumenta em prevalência após esta idade. Em alguns países afetam cerca de 5% das mulheres e 8% de homens na oitava década de vida. A doença afeta predominantemente pessoas de descendência europeia e é rara em africanos, as pessoas do subcontinente indiano e asiáticos. Essas diferenças na susceptibilidade provavelmente têm uma base genética e são consistentes com a hipótese de que a doença se originou no noroeste da Europa através de uma ou mais mutações iniciais e espalhou-se por outros lugares por meio de emigração.

Alguns estudos mostram herança de padrão autossômico dominante, mas nenhuma anormalidade genética conhecida que explique  a doença de Paget familiar foi detectada até hoje. Um locus genético predominante nestes pacientes é o 18q, outra mutação descrita é no gene SQSTM1.

A doença é comum em algumas partes nos EUA, assim como na Europa, Austrália e Nova Zelândia, sendo rara em asiáticos.

Fisiopatologia

Infecções pelo paramixovírus têm sido implicadas como possível fator precipitante da doença, com base na observação de corpos de inclusão intranucleares que se assemelham nucleocápsideos de paramixovírus vistos em osteoclastos pagéticos. Existem evidências experimentais de que a infecção de precursores de osteoclastos com paramixovírus e a expressão de proteínas virais aumentam a atividade dos osteoclastos,mas os dados sobre a persistência de infecção nestes pacientes são conflituosos. A incidência e a gravidade da doença de Paget do osso tem diminuído nos últimos anos, possivelmente refletindo mudanças nos fatores ambientais que podem atenuar a predisposição à doença, tais como a melhora da nutrição, exposição reduzida à infecções, e um estilo de vida sedentário, o que teve o efeito de reduzir a carga mecânica do esqueleto e as injúrias esqueléticas.

Formas raras hereditárias da doença de Paget do osso são reconhecidas; elas são causadas por mutações em genes que afetam a diferenciação e função dos osteoclastos. Cerca de 15% dos pacientes com doença de Paget clássico tem uma história familiar positiva, e nessas famílias a doença tem uma herança autossómica dominante com penetrância incompleta.

Entre 40 e 50% dos pacientes com história familiar e cerca de 5 a 10% dos pacientes com mutações esporádicas são portadores de mutação do gene que codifica a proteína p62, que é uma proteína que tem um papel na regulação dos osteoclastos. Várias outras variantes genéticas foram identificadas e  conferem uma predisposição para a doença de Paget.

A lesão inicial é um aumento da reabsorção óssea, que ocorre em associação com anormalidades nos osteoclastos encontrados nos sítios afetados. Os osteoclastos pagéticos são mais numerosos e com núcleo maior. Em resposta ao aumento da reabsorção óssea, numerosos osteoblastos são recrutados para sítios pagéticos onde ativamente produzem  rápida formação óssea.

Nas primeiras fases predomina, portanto a reabsorção óssea com a lesão chamada de “lytic wedge” em ossos longos e crânio, com osteoporose circunscrita.

Depois ocorre acelerada produção óssea anormal: as novas fibras de colágeno ficam depositadas desorganizadamente, assim osso não lamelar, ou seja, um osso com alto turn-over com padrão mosaico.

Manifestações Clínicas

A doença afeta ambos os sexos na maioria das séries com predomínio marcante em homens. Raramente ocorre em pacientes com menos de 25 anos. O primeiro sinal de doença óssea de Paget é muitas vezes uma dosagem de fosfatase alcalina sérica elevada ou uma radiografia anormal em um paciente que fez exames por outros motivos. Entre 30 e 40% dos pacientes apresentam sintomas no momento do diagnóstico, embora a proporção de doentes com sintomas seja alta, acredita-se ser substancialmente mais baixa (5 a 10%), uma vez que muitos casos nunca procuram a atenção médica.

O sintoma mais comum é a dor óssea que aparece no sítio envolvido e que pode aparecer tanto ao repouso quanto em movimento, o que pode ser devido ao aumento da remodelação óssea ou uma complicação, como osteoartrite, estenose espinal ou pseudo-fraturas. O osso pagético apresenta aumento da vascularidade, que leva ao aumento da temperatura que alguns descrevem como sensação desagradável, podem ainda aparecer luscencias tranversas pequenas ao longo da camada cortical dos ossos que carregam peso.

Deformidades em arco do fêmur ou tíbia, também denominadas como “bowing”, podem levar à dor. O membro deformado pode causar alterações de equílibrio, o que aumenta estresse mecânico, que pode por sua levar à artrite deformativa. Quando existe envolvimento de coluna, complicações incluem estenose da coluna e cifose. Ainda podem ocorrer por compressão óssea perda de função neural.

A surdez pode ocorrer em pacientes com afundamento de crânio, ou como resultado de anormalidades isoladas, condutivas e neurosensoriais, também acometimento de nervos cranianos envolvendo II, VI e VII pares são descritos, mas ocorrem raramente. Alguns pacientes apresentam envolvimento ósseo extenso, que amolece base do crânio, pode ocorrer a invaginação basilar às vezes com migração do processo odontoide eventualmente com compressão medular. O envolvimento pagético dos ossos faciais pode deformidade facial, alterações dentárias e raramente estreitamento das vias aéreas. Como osso destes pacientes é muito vascularizado pode ter sangramento muito importante quando ocorre trauma com fratura.

O osteossarcoma é uma complicação rara (presente em menos de 0,5% dos casos), mas deve ser suspeita em pacientes que apresentem um aumento súbito da dor óssea ou edema ósseo, o prognóstico, entretanto é ruim e a sobrevida em cinco anos é de 10 a 20%, o sítio mais comum é a pelve, depois fêmur e úmero, a maioria são sarcomas osteogênicos, mas também fibrosarcomas e condrosarcomas são descritos.

Pode ainda acontecer insuficiência cardíaca de alto débito, mas é rara e pora acontecer, mais de 20% do esqueleto tem de ser envolvido. A estenose aórtica por calcificação é mais frequente na doença severa que leve a moderada (12% contra 4%) e podendo ocorrer secundária ao hiperparatireoidismo. Anormalidades na condução cardíaca são descritas Incluindo bloqueios átrio-ventriculares completo e incompleto e bloqueios de ramo, com aumento de 5 a 8 vezes do risco de aparecimento destas alterações comparado a população sem a doença.

Outras complicações raras incluem hidrocefalia obstrutiva e hipercalcemia em pacientes que estão imobilizados.

Exames Complementares e Diagnóstico

O cálcio e o fósforo são usualmente normais, mas pode ocorrer hipercalcemia e hipocalciúria principalmente por imobilização e fratura, pode ainda ter hiperparatireoidismo secundário, como já discutido.

O diagnóstico pode ser feito com base em uma radiografia que mostra as características típicas de osteólise focal com aumento do padrão trabecular, a expansão do osso e o espessamento cortical. A extensão da doença é melhor determinada em cintilografia óssea de radionuclídeos, o que pode ser útil se novos sintomas se desenvolvem em locais distantes dos identificados nas radiografias. O uso da ressonância magnética ou tomografia computadorizada não é indicado por rotina, embora não tenha um papel em pacientes selecionados, nos quais se suspeite complicações, como estenose ou osteosarcoma espinhal. Os exames laboratoriais devem incluir a avaliação da função renal e a medição dos níveis de cálcio, albumina, fosfatase alcalina e de 25-hidroxivitamina D; a função hepática deve ser avaliada para descartar a possibilidade de que elevações no nível de fosfatase alcalina sejam  de origem hepática. Tipicamente, os pacientes com doença de osso presente com uma elevação isolada no nível de fosfatase alcalina, com resultados de outro modo normais de testes bioquímicos ósseos. No entanto, níveis normais de fosfatase alcalina não descartam o diagnóstico.

A vitamina D diminuída é um achado comum, provavelmente refletindo o fato de que a doença de Paget do osso predominantemente afeta pessoas mais velhas, entre as  quais a deficiência de vitamina é prevalente. Os testes de marcadores especializados, como fosfatase alcalina específica do osso, ou telopeptídeos, pode ser útil em pacientes com doença hepática coexistente, mas por outro lado oferecem pouca vantagem em relação à medição do nível total de fosfatase alcalina do soro para o diagnóstico e avaliação da resposta ao tratamento. O diagnóstico diferencial inclui hiperostose frontal interna (uma condição benigna caracterizada pela esclerose dos ossos frontais do crânio), displasia fibrosa e metástases osteoescleróticas. No entanto, a doença de Paget do osso raramente é confundida com esses outros transtornos, e biópsia de um osso afetado que raramente é necessária para o diagnóstico.

Os pacientes apresentam aumento na excreção óssea de biomarcadores de reabsorção óssea como telopeptídeos urinários, refletindo portanto a lesão primária da doença que é o aumento da reabsorção óssea. Quando o aumento da FA for maior que 10 vezes o limite superior da normalidade é provável que o crânio seja um dos sítios envolvidos.

Doença pode ser monoóstica ou polióstica na dependência de um ou mais sítios ósseos envolvidos, em doença monoóstica ativa que envolva outro sítio que o crânio, os valores da FA são em geral menores que 3 vezes o limite superior da normalidade, mas mesmo leves elevações da FA, quando em doença altamente localizada (ex.: tíbia proximal), pode ser associada com sintomas e clara progressão no sítio localizado.

A FA é considerada o melhor e mais barato marcador da doença, é preciso diferenciar, entretanto em pacientes com aumento da FA, se a origem desta é hepática ou óssea, a ausência de aumento concomitante da Gamaglutamil transferase ou GamaGT sugere que a FA seja óssea, pode se ainda dosar a isoenzima da FA específica para osso. A dosagem de osteocalcina, por sua vez não parece ser útil nestes pacientes.

Cerca de 15-20% dos pacientes com doença de Paget podem ter hiperparatireoidismo secundário, principalmente se a FA estiver aumentada, este aumento do PTH ocorre devido à necessidade de aumento da disponibilidade do cálcio para osso em fases de muita atividade de formação óssea, também são descritas elevações de ácido úrico e citrato, mas de significado incerto.

Tratamento

Existem dois motivos para tratar estes pacientes, que é a melhora dos sintomas e a prevenção das complicações. As indicações de consenso para o tratamento são:

-Presença de sintomas de doença ativa;

-Distribuição de sítios da doença no esqueleto implicando em maiores riscos;

-Presença de sítio com alta atividade metabólica em cintilografia e, portanto com alto turn-over e com risco de complicações;

-Consequências potenciais do crescimento ósseo nas regiões afetadas.

A principal indicação para a terapia anti-reabsortiva é a dor óssea localizada e o aumento da fosfatase alcalina, que é secundária à atividade metabólica. Não há evidência de que os pacientes assintomáticos venham a se beneficiar de terapia anti-reabsortiva. A dor após descartar complicações como degeneração neoplásica, pode ser atribuída ao aumento da atividade metabólica e, normalmente, responde bem à terapia anti-absortiva. A fonte da dor em pacientes com doença na coluna ou pelve é muitas vezes menos clara. Dor óssea pode estar presente em repouso e durante a noite, mas muitas vezes torna-se pior com o peso, o que torna a diferenciação de osteoartrite difícil.

Nesses casos, é razoável para começar um ensaio terapêutico com os bifosfonatos. Se não houver redução adequada da dor, uma avaliação mais aprofundada é necessária para identificar a causa e fornecer tratamento adequado.

É importante antes de iniciar o tratamento normalizar os níveis séricos de cálcio, fósforo e vitamina D, assim faz parte do tratamento a reposição destes, conforme necessidade.

As pseudofraturas (bandas radiolucentes estreitas que atravessam o córtex dos ossos longos) representam um problema distinto no manejo da doença. Eles podem desenvolver no córtex lateral de ossos nos membros inferiores, como o fêmur, e eles podem ser assintomáticos ou associados à dor óssea localizada no local afetado. Algumas pseudo-fraturas regridem espontaneamente ou permanecem estáveis por longos períodos, e alguns progridem para fratura patológica. Experiência clínica sugere que pseudofraturas não respondem à calcitonina e o tratamento com etidronato pode aumentar o risco de progressão para fratura patológica. O efeito dos bifosfonados em pseudo-fraturas é desconhecido. Pseudofraturas assintomáticos podem ser tratadas de forma conservadora, mas aumentando a dor em um sítio afetado é geralmente considerada uma indicação para a estabilização cirúrgica.

Os bisfosfonatos são os medicamentos de primeira escolha no tratamento da doença de Paget, sendo altamente eficazes na supressão do metabolismo ósseo que é característica da doença. Ensaios clínicos randomizados têm mostrado que os aminobifosfonados são superiores ao simples bifosfonatos, tais como o etidronato na supressão da remodelação óssea em doença de Paget, mas não em melhorar sintomas. Os níveis de fosfatase alcalina começam a cair cerca de 10 dias após o início do tratamento, e chegam a um valor mais baixo entre três e seis meses. Os sintomas podem melhorar, enquanto os níveis de fosfatase alcalina são elevados, mas ainda em queda, e as boas respostas clínicas são frequentemente observados em pacientes cujos níveis de fosfatase alcalina não são restaurados ao normal.

Existem poucos dados disponíveis sobre as comparações diretas de diferentes aminobifosfonatos no tratamento da doença de Paget. Em um estudo aberto de dois anos comparando administração intravenosa de 60 mg de pamidronato a cada três meses com a administração oral diária de 40 mg de alendronate em períodos de três meses, não houve diferenças significativas na proporção de pacientes cujos níveis de fosfatase alcalina se tornaram normais (86% e 91%, respectivamente) ou a proporção de pacientes que tiveram uma melhora nos sintomas. Em um estudo randomizado, duplo-cego comparando uma única infusão intravenosa de 5 mg de ácido zoledrônico com a administração oral de 30 mg de risedronato diariamente, por dois meses, mostrou que a normalização dos níveis de fosfatase alcalina foi alcançada a seis meses em 89% e 58% dos pacientes, respectivamente. Os pacientes que receberam ácido zoledrônico tiveram maior resposta em questionários relacionados à com qualidade de vida.

Os bisfosfonatos intravenosos muitas vezes causam dor óssea transitória, mialgia, dor de cabeça, náuseas, anorexia e fadiga no prazo de um a três dias após a infusão (resposta de fase aguda). Estes sintomas podem ser melhorados se analgésicos são administrado antes e durante alguns dias após a infusão, mas mesmo sem analgesia adicional a dor quase sempre diminuir significativamente em sete dias. Os pacientes que tomam bisfosfonatos orais deve permanecer em jejum durante 30 minutos após a tomada da medicação (no caso de risedronato e alendronato) ou 120 minutos (no caso do etidronato) antes e após administração da dose para alcançar uma absorção adequada. Por esta razão, deve-se aconselhar os pacientes a tomar os medicamentos ao acordar. Os efeitos adversos mais comuns são dispepsia e diarreia. Efeitos secundários pouco frequentes incluem uveíte, erupção cutânea e fibrilação atrial, osteonecrose da mandíbula e fraturas subtrocantéricas atípicas também têm sido relatadas. Os bifosfonados podem causar lesão aguda renal e insuficiência renal significativa, é uma contraindicação relativa para seu uso. A calcitonina inibe a remodelação óssea e pode melhorar a dor óssea em pacientes com Paget, mas raramente é usada, exceto para os pacientes nos quais os bisfosfonatos são contraindicados. Os efeitos adversos, tais como náuseas podem ser problemáticos, e podem desenvolverer resistência, em longo prazo, devido à formação de neu-antibodies38 tralizing. Relatos sugerem que o inibidor de osteoclasto denosumab também pode ser eficaz no tratamento da doença de Paget do osso, mas não está licenciada para esta indicação. Embora a terapia antiabsorvente possa  aliviar a dor óssea, terapia adicional com uso de analgésicos, anti-inflamatórios e agentes para dor neuropática, é muitas vezes necessária. Estas drogas não foram especificamente avaliadas para o tratamento da doença de Paget, mas a experiência clínica sugere que elas podem ser úteis no controle da dor.

Abordagens não farmacológicas (acupuntura,hidroterapia e estimulação nervosa elétrica transcutânea) são muitas vezes utilizadas para controlar a dor, mas a sua eficácia não tenha sido investigada em ensaios controlados. A experiência clínica sugere que problemas como encurtamento dos membros e deformidade podem ser manejados com a utilização de aparelhos e dispositivos, como bengalas e elevadores de calçados.

A cirurgia ortopédica pode ser necessária para o tratamento de complicações, tais como osteoartrite, pseudofraturas, fraturas patológicas e estenose espinhal. Osteotomia também pode ser usada para tentar corrigir a deformidade nos membros. O tratamento cirúrgico da doença de Paget pode ser tecnicamente desafiador por causa de deformidade, osteosclerose, e aumento da vascularização, mas a evidência de série de casos indica que as fraturas de ossos pagéticos cursam normalmente e que a cirurgia de substituição articular tem bons desfechos. O uso prévio de bisfosfonados tem sido sugerido antes da cirurgia ortopédica e espinal, com a intenção de reduzir a perda de sangue operatório , mas a eficácia desta abordagem não foi estudada.

A atividade metabólica e a resposta ao tratamento são tipicamente avaliada medindo os níveis de fosfatase alcalina, embora os níveis possam  ser normais em pacientes com doença localizada. Outros cursos de tratamento devem ser considerados em pacientes com dor recorrente ou persistente nos quais os níveis de fosfatase alcalina permanecem ou tornam-se elevada.

Bibliografia

1-Ralston SH, Langston AL, Reid IR. Pathogenesis and management of Paget’s disease of bone. Lancet 2008; 372:155.

2-Ralston SH. Paget´s disease of the boné. New England J Med 2013; 368: 644-650.

Por: Rodrigo Antonio Brandão Neto – Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Fonte: http://www.medicinanet.com.br/

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