O QUE É SÍNDROME DE MARFAN

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A Síndrome de Marfan é uma doença do tecido conjuntivo descrita por um pediatra francês, Antoine Bernard-Jean Marfan, em 1896. Com este primeiro relato e outros subseqüentes, ficou estabelecido que se tratava de uma doença genética com transmissão autossômica dominante, com expressividade variável intra e inter familial, sem predileção por raça ou sexo, que mostra uma prevalência de 1/10.000 indivíduos. Aproximadamente 30% dos casos são esporádicos e o restante familiar.

Em outras palavras, sabemos que a doença é genética porque podem existir várias pessoas afetadas na família e denomina-se autossômica dominante porque apenas uma mutação em um dos alelos é necessária para ocorrerem as manifestações clínicas. Todos nós temos 46 cromossomos (o conjunto de material genético), ou seja, 23 pares de cromossomos, um herdado da mãe e o outro do pai. Esses pares de cromossomos são iguais e os genes ocupam sempre o mesmo lugar em ambos. Cada gene que ocupa o mesmo lugar é chamado de alelo. Assim, uma mutação (alteração no código genético) em apenas um dos alelos é necessária para observarmos as características clínicas em uma doença autossômica dominante. Esta mutação pode ter sido herdada, e então ou o pai ou a mãe deve ter manifestações clínicas também, ou ter acontecido pela primeira vez, à qual chamamos de mutação nova. Uma vez portador da mutação e das características clínicas a chance de transmiti-la para os filhos é de 50%.

A Síndrome de Marfan tem um quadro clínico muito variado observado em uma mesma família e em famílias diferentes. A este fato chamamos de expressividade variável e ele é importante porque nem sempre um indivíduo afetado tem todas as características clínicas. Por isso é necessário examinar cuidadosamente os pais e os familiares próximos. Da mesma forma que um indivíduo discretamente afetado pode vir a ter um filho muito acometido, ou vice-versa.

As principais manifestações clínicas da doença concentram-se em três sistemas principais: o esquelético, caracterizado por estatura elevada, escoliose, braços e mãos alongadas e deformidade torácica; o cardíaco, caracterizado por prolapso de válvula mitral e dilatação da aorta; e o ocular, caracterizado por miopia e luxação do cristalino. A essa possibilidade de atingir órgãos tão diferentes denomina-se pleiotropia.

Sabendo que um determinado gene seria o responsável por estas manifestações clínicas e que um gene sempre comanda a fabricação de uma proteína, os pesquisadores se concentraram em descobrir que proteína seria comum aos ossos, olhos e coração, e no final dos anos 80 descobriram a existência de uma proteína chamada fibrilina, que faz parte do tecido de sustentação dos órgãos. Ela está presente em grande quantidade nos ligamentos que unem os ossos nas articulações e seguram as lentes dos olhos, chamadas de cristalino, assim como na camada interna das artérias, principalmente da maior artéria do corpo humano, chamada de aorta.

Entre pessoas famosas, acredita-se que tinham a síndrome Júlio César, Charles de Gaulle, Sergei Rachmaninoff, Maria I da Escócia, Abraham Lincoln, o violinista Niccolò Paganini e possivelmente Charles Maurice de Talleyrand. Um livro recente sugere que o faraó egípcio Amenófis IV (Akhenaton) pode ter tido esta condição. Alega-se que a colunista política norte-americana Ann Coulter sofre da Síndrome de Marfan. Rumores dizem que Osama bin Laden também tem a Síndrome. [1] [2]

O astro do vôlei Flo Hyman, conhecido por ter Marfan, e o compositor de musicais Jonathan Larson, que acredita-se que também tinha a Síndrome, morreram de dissecção de aorta. O ator Brent Collins, da série de televisão Another World, era um anão com Síndrome de Marfan; aos 46 anos de idade, ele teve um repentino crescimento, o que o levou à morte. O ator Vincent Schiavelli possuía a Síndrome de Marfan, e era um membro honorário da National Marfan Foundation [3].

No Brasil, já existe a Fundação Marfan Brasil [4] que tem ajudado no avanço das pesquisas sobre a Síndrome de Marfan.

Fibrilina

Dra Profª PHD LygiaQuando a fibrilina está deficiente os ligamentos e as artérias tornam-se flácidos. A flacidez nos ligamentos articulares leva a hipermobilidade articular e a uma perda na contenção do crescimento dos ossos. Desta forma, eles crescem demais e deformam-se. Por sua vez, o ligamento de sustentação do cristalino frágil leva à mobilidade da lente (subluxação) podendo até se romper (luxação). No coração, o sangue que sai com muita força a cada batimento cardíaco é ejetado diretamente na aorta e esta vai se dilatando e pode até chegar a romper-se.

Através de técnicas de pesquisa do DNA em famílias chegou-se à conclusão de que o gene que fabricava a fibrilina estava localizado no cromossomo 15 e posteriormente, em 1993, uma pesquisadora brasileira, Dra. Lygia Pereira, conseguiu obter toda a seqüência do gene e dar o nome de fibrilina-1 (FBN-1).

Dra Profª PHD Ana BeatrizEste gene é muito longo, constituído por 65 seqüências codificadoras chamadas éxons. Desde esta data, foram identificadas mais de 200 mutações diferentes entre elas as relatadas por um estudo brasileiro concluído em 1997 pela Dra. Ana Beatriz A. Perez. Apesar dos esforços pouco se descobriu sobre a correlação entre as diferentes mutações e as manifestações clínicas. Até o momento sabe-se que mutações no meio do gene causam uma forma da doença muito grave, chamada até de letal porque a criança já nasce com dilatação da aorta e demais características. Na região final do gene as mutações parecem correlacionar-se com quadros clínicos leves. Além disso, as mutações são quase sempre exclusivas de uma determinada família.

O estudo do gene permitiu também aos pesquisadores a constatação de que quadros parecidos e muitas vezes caracterizados por uma única manifestação clínica apresentavam mutação no gene fibrilina-1. Nesse momento nasceu o conceito das “fibrilinopatias”, ou seja, doenças causadas por mutações no gene fibrilina-1, que podem ter uma combinação diferente dos sintomas da Síndrome de Marfan clássica assim como estar associadas com manifestações menos comuns ou não relacionadas a princípio.

A análise molecular do gene ainda é difícil, uma vez que seqüenciar ou ler o gene todo é muito trabalhoso, demorado e caro. Ao mesmo tempo, os métodos de identificação de suspeita de mutação mais comuns identificam aproximadamente 20% das mutações e métodos como o dHPLC são muito caros e de difícil acesso.

Como é feito o diagnóstico

Mesmo no exterior, a identificação das mutações ainda é feita experimentalmente e os critérios diagnósticos clínicos continuam sendo a base do diagnóstico.

Requisitos para o diagnóstico são:

  • nos casos esporádicos (ou parente de primeiro grau não afetado) deverá ocorrer o envolvimento do esqueleto e de dois outros sistemas, sendo pelo menos uma manifestação maior;
  • nos casos familiais (ou pelo menos um parente de primeiro grau afetado) deverá ocorrer o envolvimento de dois sistemas, sendo pelo menos uma manifestação maior. Uma revisão dos critérios diagnósticos mais recente acrescentou dados do estudo do gene, quando este for um dado conhecido, e a presença de quatro manifestações esqueléticas como um sinal maior.Cabe ao geneticista clínico a investigação da família para diagnóstico e aconselhamento genético dos afetados.
    Causas da Síndrome – Patologia
    Família MarfanA Síndrome de Marfan é uma doença congênita hereditária do tecido conjuntivo afetando cerca de 1 em cada 10.000 pessoas e caracterizada por anormalidades dos olhos, ossos e sistema cardiovascular em graus e aspectos variáveis. As alterações nestes órgãos inclui dentre os vários problemas: miopia, descolamento da retina, hipermobilidade das articulações, estatura elevada, dedos longos (aracnodactilia), desvio da coluna, e lesões da artéria aorta.
    Mãe e bebê MarfanO padrão de herança é autossômico dominante e a base genética na maioria dos casos consiste na mutação de um gene situado no cromossomo 15, a fibrilina, importante componente na formação das fibras elásticas. A produção anormal desta glicoproteína resulta em fibras elásticas anormais produzindo as alterações que caracterizam a síndrome. As doenças cardiovasculares estão presentes na maioria dos pacientes, sendo a lesão da aorta a principal manifestação. Esta pode se apresentar inicialmente por dilatação da raiz da aorta e do seu anel valvar (no local de origem da artéria aorta no coração), levando a insuficiência aórtica progressiva, comumente acompanhada de regurgitação da válvula mitral. Estas alterações favorecem a dilatação das cavidades cardíacas esquerdas, cujo tecido conjuntivo intersticial é igualmente afetado (estrutura interna que dá sustentação ao músculo cardíaco).

    Marfan bebê Famílias que tenham portadores de Síndrome de Marfan devem procurar um aconselhamento genético de um Geneticista antes da programação da Gravidez. Portadores de Síndrome de Marfan tem 50% de chance de ter filhos também afetados pela síndrome Marfan bebê
    Gene TGFBR2 (Síndrome de Marfan tipo 2)

    Uma família foi descrita na França permitiu a localização de um segundo loco para a SMF na região cromossômica 3p24.2-p25, obtendo um escore lod de 4,89 (q = 0,05). Isto sugeriu a heterogeneidade genética e surgiu a denominação da Síndrome de Marfan tipo 2 (MFS2; MIM = 154705). Após anos de controvérsia, sobretudo pelo fato dos pacientes apresentarem um quadro clínico não clássico, sem o envolvimento ocular (Dietz et al., 1995), um segundo gene responsável pela SMF foi encontrado na região cromossômica 3p24, TGFBR2, codificador do fator do receptor 2 do fator de transcrição TGF-ß. A mutação 1524G-A no gene TGFBR2, causando a substituição sinônimo de aminoácidos Q508Q, resultou de uma emenda anormal e segregou na família francesa com Síndrome de Marfan descrita anteriormente. Em outros pacientes não relacionados, pesquisadores identificaram outras três mutações de sentido trocado no gene TGFBR2 que levou à perda de função da atividade sinalizadora do TGF-ß na formação da matriz extracelular.
    Mais recentemente, em 10 famílias com uma doença caracterizada por distúrbios variados cardiovasculares, craniofaciais, neurocognitivos e esqueléticos, foram relatadas mutações em genes que codificam tanto a proteína TGFBR1 como TGFBR2. Os autores consideraram o gene TGFBR2 candidato porque a sinalização TGFß tem um papel importante no desenvolvimento craniofacial e vascular em modelos animais. Estes dados indicaram que alteração na sinalização do TGFß está envolvido em muitos fenótipos comuns humanos, incluindo craniostenose, palato fendido, aneurisma das artérias, cardiopatia congênita e retardo mental.
    A esse quadro clínico os autores chamaram de Síndrome de Loeys-Dietz, que é bastante semelhante ao da Síndrome de Shprintzen-Goldberg. No entanto, nestes últimos pacientes não foram encontradas mutações nos genes TGFBR1 e 2, e tampouco no gene FBN-1.
    Neste mesmo estudo a analise histológica em pacientes com mutações no gene TGFBR2 mostraram perda do conteúdo da elastina e dasarranjo das fibras elásticas na camada média da aorta, similar aos pacientes com síndrome de Marfan clássica. Nestes pacientes também se observa excesso de colágeno na parede da aorta quando comparado com controles. Este excesso de colágeno está presente em indivíduos com mutações no gene TGFBR2. Como múltiplos colágenos normalmente expressos na aorta são derivados de genes precocemente induzidos pelo TGFß, estes dados foram consistentes com aumento (ao invés de decréscimo) da sinalização TGFß.

 

Onde a síndrome afeta

Alterações Cardiovasculares
Coração MarfanA Síndrome de Marfan ocasiona em uma importante parcela dos pacientes problemas na aorta e na válvula mitral. Ambas estruturas possuem uma grande quantidade de fibrilina, proteína defeituosa na síndrome. A fibrilina forma parte das fibras elásticas e contribui na sustentação da parede aórtica e da válvula mitral, conseqüentemente todo paciente portador da Síndrome de Marfan deve ser avaliado periodicamente por um cardiologista, na procura de alterações, em especial na aorta e na válvula mitral.
Oftálmicos

As principais manifestações oculares em portadores da Síndrome de Marfan são: subluxação do cristalino, miopia e descolamento de retina.

Cristalino
Lente transparente e flexível, localizada atrás da pupila. Funciona como uma lente, cujo formato pode ser ajustado para focar objetos em diferentes distâncias, num mecanismo chamado acomodação.

Mãe e bebê MarfanSubluxação do cristalino é o deslocamento do cristalino da sua posição normal no eixo visual. O descolamento de retina representa a complicação ocular mais grave desta síndrome.
Algumas manifestações oculares são mais freqüentes em pacientes com Síndrome de Marfan quando comparados com a população geral, dentre elas: estrabismo, catarata e glaucoma.

Para alguns indivíduos com a Síndrome de Marfan a cirurgia do cristalino subluxado está indicada. São inúmeras as ponderações que o médico leva em conta para propor a cirurgia e para escolher a técnica cirúrgica e a lente intra-ocular que irá empregar. Os oftalmologistas são treinados a realizar esta cirurgia, porém a experiência com um caso de Síndrome de Marfan varia. Ainda não existe consenso sobre a melhor técnica e a melhor lente intra-ocular isto pode ser escolhido pelo cirurgião dependendo da técnica cirúrgica que irá empregar. O calculo do grau da lente intra-ocular utiliza o exame de biometria e leva em conta o exame do paciente.

Se você é portador da Síndrome de Marfan, é essencial que procure um oftalmologista para fazer um exame oftalmológico anualmente.

Homen MarfanEm caso de perda visual súbita, procure um oftalmologista imediatamente, pois você pode estar apresentando descolamento de retina.

O olho é um dos órgãos acometidos pela Síndrome de Marfan, mas não são todos os portadores da síndrome que tem alteração ocular. Entretanto todos devem fazer exames oftalmológicos periódicos, para que seja possível detectar alterações iniciais que possam ser tratadas.

Mulher Marfan

              As

alterações oculares mais freqüentes 

            nesta síndrome são:
  • Miopia que pode ser corrigida com o uso de óculos ou lentes de contato.
  • Subluxação do cristalino, que é o deslocamento da lente do olho. O tratamento inicial é correção com o uso de óculos, mas algumas vezes é necessário cirurgia.
  • Catarata também pode estar presente, trata-se de opacificação do cristalino, que pode ser corrigida com cirurgia.
  • Descolamento de retina pode ocorrer e neste caso deve-se procurar um oftalmologista rapidamente para tratamento, pois este problema pode diminuir muito a visão.
  • Glaucoma causado por aumento da pressão do olho pode ocorrer nestes indivíduos.
Alterações Ortopédicas

Garota MarfanAs manifestações clínicas da doença no aspecto esquelético variam de portador para portador, podendo até não existir em alguns casos:

  1. .estatura elevada
  2. .escoliose
  3. .braços e mãos alongadas
  4. .deformidade torácica
  5. .pectus excavatum (peito de pombo e peito em quilha) saiba mais
  6. .pectus carinatum (peito de sapateiro, peito escavado e tórax escavado)

Jovem MarfanA atuação quanto ao aparelho locomotor baseia-se em uma terapêutica que tem como objetivo minimizar as deformidades esperadas nestes pacientes tais com cifose, escoliose, alteração da caixa torácica e aracnodactilia. A hipermobilidade das articulações faz com que estes indivíduos sejam mais propensos a desenvolver lesões e luxações, situação esta que também deve ser associada ao processo preventivo e curativo com a terapêutica fisioterápica. Dependendo do grau da escoliose pode ser prescrito coletes ortopédicos que, muitas vezes, são usados até o término do crescimento ósseo.

Fisioterapia

 

 

Médico e Paciente MarfanAs alterações mais características na Síndrome de Marfan são cardiovasculares, esqueléticas e oftalmológicas. As alterações cardiovasculares, em especial os aneurismas aórticos, consistem na forma mais grave de manifestação da doença, principalmente no adulto, onde apresenta alta taxa de mortalidade, seja por dissecção ou ruptura, se não tratada. A idade média de aparecimento dos sintomas é a terceira ou quarta década de vida, uma vez que a doença é progressiva, principalmente no que diz respeito ás alterações aórticas.

Jovem MarfanA atuação quanto ao aparelho locomotor baseia-se em uma terapêutica que tem como objetivo minimizar as deformidades esperadas nestes pacientes tais com cifose, escoliose, alteração da caixa torácica e aracnodactilia. A hipermobilidade das articulações faz com que estes indivíduos sejam mais propensos a desenvolver lesões e luxações, situação esta que também deve ser associada ao processo preventivo e curativo com a terapêutica fisioterápica.

No sistema cardiovascular a fisioterapêutica exerce papel no que diz respeito à melhora do condicionamento cardiorespiratório e musculoesquelético, através da realização de exercícios planejados e sob monitorização continua, uma vez que estes pacientes podem ser classificados como indivíduos de risco.

Alguns pacientes com Síndrome de Marfan apresentam deformidades e limitação crônica da caixa torácica, tendo maior probabilidade ao desenvolvimento de doenças respiratórias restritivas. As principais complicações pulmonares são: bronquiectasia, bolhas enfizematosas, pneumotórax espontâneo e fibrose pulmonar. O acompanhamento fisioterapêutico nesses pacientes é de suma importância visando a manutenção dos volumes e capacidades pulmonar.

Jovem MarfanA fisioterapia atua de forma imprescindível no pré e pós-operatório dos pacientes eletivos de cirurgias ortopédicas e cardiovasculares, diminuindo o número de complicações no pós–operatório e conseqüentemente o tempo de internação.

A orientação deve ser feita de forma individual, de acordo com as limitações apresentadas para cada paciente. Entretanto o paciente com Síndrome de Marfan só pode ser liberado para realização de atividades físicas após avaliação de um médico cardiologista. Feito isto, o Fisioterapeuta é o profissional adequado para prescrever e orientar o tipo de atividade à ser realizada.

Saiba mais sobre a Síndrome de Marfan no site  www.marfan.com.br
Fonte: www.marfan.com.br

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